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PARP抑制剂仅用于BRCA突变卵巢癌?另一类患者或也能受益

来源:    时间:2021年03月25日    点击数:    5星

尽管多数卵巢癌患者对化疗敏感,但一旦复发或进展,化疗多不再有效。针对聚ADP-核糖聚合酶(PARP)靶点的新药PARP抑制剂,是极具吸引力的治疗选择。然而,PARP抑制剂目前仅用于少数的BRCA突变者,更庞大的卵巢癌患者群体或也为潜在受益者。2020年6月,发表在《Front Oncol》的一项研究揭示了另外一种PARP抑制剂可能有效的预后预测因素。

卵巢癌复发和进展 化疗多不再有效

卵巢癌是全球女性妇科癌症死亡的主要原因。铂类和紫杉类药物的使用,是治疗卵巢癌的一个转折点。细胞减压术和全身铂类-紫杉醇联合化疗已成为卵巢癌的标准治疗。尽管大多数卵巢癌患者对铂类-紫杉醇联合化疗一线治疗初始应答良好,但最终疾病复发和进展的患者,多数这种应答未能继续。

对基于铂类化疗的敏感性是患者生存的预测因素,也是后续治疗的重要决定因素。但遗憾的是,一线治疗领域进展甚微。化疗药物治疗后复发的患者,最终会对化疗产生耐药。因此,卵巢癌患者的长期生存仍然很差。随着对卵巢癌遗传学方面的研究不断增多,发现了卵巢癌新的治疗靶点,并基于新靶点研发出了新药。

PARP抑制剂仅用于少数BRCA突变者 更大范围患者群体或是潜在受益者

PARP主要参与单链DNA断裂的修复,是卵巢癌中一种重要且研究最多的DNA修复酶。临床前证据表明,当癌细胞具有同源重组缺陷(HRD)而不具修复双链DNA断裂的能力时,PARP也可以调节断裂双链DNA的修复。因此,PARP抑制剂可通过“合成致死”过程,导致HRD癌细胞凋亡和细胞死亡。

已经进行了许多临床研究,以评估PARP抑制剂治疗卵巢癌的有效性和安全性。这些研究结果显示,对于BRCA突变的卵巢癌患者,PARP抑制剂能显著改善PFS,并且安全性良好。因此,PARP抑制剂已经成为一种有吸引力的治疗选择,并改变了BRCA突变卵巢癌患者的治疗前景。

PARP抑制剂用于卵巢癌的治疗策略,是由遗传生物标志物来指导。然而,对于PARP抑制剂在卵巢癌中的疗效,大多数临床研究忽视了预后因素的重要性。因此,并没有探索哪种临床病理肿瘤因子可以作为PARP抑制剂的预后预测因素。

除了BRCA突变之外,很少有良好的预后因素来指导PARP抑制剂在临床实践中的应用。大多数关于PARP抑制剂用于治疗卵巢癌的研究,主要集中于BRCA突变患者。然而,对于PARP抑制剂的使用,只用BRCA突变状态这一遗传指标来指导临床,远远不够。

考虑到约50%的浆液性卵巢癌携带HRD,而仅仅约22%的卵巢癌患者存在BRCA突变,这阻碍了PARP抑制剂造福更大范围的卵巢癌患者群体。因此,最近的几项研究(例如PAOLA-1和PRIMA)已经开始关注HRD状态对PARP抑制剂有效性的影响。此外,无进展生存期(PFS)而非总生存期(OS)是PARP抑制剂临床研究中的主要结局指标。PFS改善是否可以转化为OS获益,仍然存在争议。

最新研究揭示:HRD阳性也预示着PARP抑制剂能改善PFS

发表在《Front Oncol》的该项研究,评估了PARP抑制剂治疗卵巢癌的有效性,并探讨了预后预测因素。

研究人员检索PubMed、Embase和会议数据库相关的前瞻性临床研究。主要结局指标包括总OS、PFS及其预后因素。次要结局指标包括PFS2,首次接受后续治疗的时间(TFST)、第二次接受后续治疗的时间(TSST)、无化疗间隔(CFI)及其预后因素。风险比(HR)以及95%置信区间(CI)为效果指标。

结果显示,无论BRCA和HRD状态如何,PARP抑制剂均可显著延长卵巢癌患者的PFS(HR = 0.44,95%CI = 0.36~0.55)。

BRCA突变、HRD阳性状态和对铂类的敏感性是PFS有效的预后预测因素(p交互作用<0.01和试验内交互作用HR<1)。其他临床病理因素不能预测PFS的获益(p交互作用>0.10)。

此外,PARP抑制剂可显著增加PFS2、TFST、TSST和CFI,并具有与BRCA相关的显著差异。但是,由于缺乏合格的研究,因此无法评估与HRD相关的差异。

尽管存在与OS相关获益(HR = 0.84,95%CI = 0.70~1.02),但是PARP抑制剂并未延长OS。在一线或多线治疗后应用PARP抑制剂维持治疗,可改善OS(HR = 0.77,95%CI = 0.63~0.93)。

由此,作者认为,PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的PFS、PFS2、TFST、TSST和CFI。BRCA突变、HRD阳性状态以及对铂类的敏感性,是PARP抑制剂疗效的有效预后因素。但是,尽管PFS有所改善,但这并不能延长OS。

迫切需要研究基于PARP抑制剂的最佳联合治疗策略

总之,对于卵巢癌患者,PARP抑制剂可以显著延长PFS、PFS2、TFST、TSST和CFI。BRCA突变、HRD阳性状态和对铂类的敏感性,可以预测PARP抑制剂在卵巢癌中的疗效。然而,BRCA突变和HRD阳性状态以及BRCA1和BRCA2突变之间没有显著差异。其他临床病理因素,包括对基于铂类化疗的应答、PFI、手术类型、术后残留疾病状态、肿瘤分期、患者年龄、体力状态评分和种族,不能预测使用PARP抑制剂的PFS获益结果。

本研究聚焦了卵巢癌治疗中的主要临床需求之一,并为PARP抑制剂的临床应用提供了重要信息。这些结果可以为未来的研究提供方向,以探索PARP抑制剂的疗效和精确的预后预测因素。

因此,迫切需要进一步开展多中心、大规模的前瞻性临床研究,以探讨PARP抑制剂的有效性和精确的预后因素,以用于指导PARP抑制剂的个体化治疗,并将PARP抑制剂用于更广泛的卵巢癌人群。此外,在未来的研究中,迫切需要研究基于PARP抑制剂的最佳联合治疗策略。

(选题审校:门鹏 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

参考资料:
Front Oncol. 2020 Jun 16;10:958.
Efficacy and Prognostic Factors for PARP Inhibitors in Patients With Ovarian Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32612955/  

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